Поражение легких при дефеците а 1- антитрипсина

Патогенез (что происходит?) во время Поражений легких при дефиците а 1 - антитрипсина:

Многочисленными исследованиями установлено, что ai-антитрипсин является основным компонентом at-глобу-лина сыворотки человека и по своей химической природе пред­ставляет гликопротсид с относительной молекулярной массой 54 000. ai-антитрипсин — главный внеклеточный протеазаингибирующий компонент организма, составляет около 90 % всей трипсииингибирующей активности плазмы, и только 10 % тако­вой связаны с аг-глобулином. Как и другие сывороточные бел­ки, ai-антитрипсин синтезируется в паренхиматозных клетках печени, составляя около 4 % сывороточного протеина. Сыворо­точный ai-антитрипсин существует короткое время, и период его полураспада составляет 3—6 дней. М. Fagerhol и С. Laurell (1967) показали, что наследование сывороточного cti-антитрип-сина осуществляется через множество кодоминантных аллелей, которые контролируют электрофоретическую подвижность ai-антитрипсина и его концентрацию в крови. Система генов, контролирующая генетические варианты агантитрипсина, наз­вана Pi-системой (от английского protease inhibitor). Выделены 24 аллеля этой системы, выявляемые электрофоретическими методами. Каждый аллель, в зависимости от электрофоретиче-ской подвижности, обозначается заглавной буквой латинского алфавита. Нормальный аллель гена ai-антитрипсина обознача­ется буквой М, нормальный фенотип ММ. Из всех электрофо-ретических вариантов а]-антитрипсина среди популяций Север­ной и Центральной Европы около 90 % соответствуют фенотипу ММ. Частота нормального фенотипа ММ колеблется от 70 % у португальцев до 100% У некоторых монголоидов. У 2- 12 % людей встречаются другие аллели, которые обозначаются бук­вами F, S, Z, P, W и т. д. Люди с фенотипом PiZZ имеют выра­женный дефицит a 1-антитрипсина. Недавно описан необычный 0-аллель, при гомозиготном носительстве которого вообще не происходит синтез ai-антитрипсина. Для клинической практики важна концентрация cti-антитрипсина в плазме. Так, содержа­ние фенотипического варианта PiMM в норме колеблется от 200 до 500 мг/100 мл сыворотки крови. Принято принимать кон­центрацию ai-антитрипсина фенотипа ММ в норме за 100 %. При фенотипе PiSM концентрация (х_гантитрипсина _в плазме составляет 70%, при PiSS -60%, PiSZ -30%, PiZZ-10% от нормального уровня. Для практических целей принято раз­личать следующие концентрации ai-антитрипсина в плазме [Eriksson S., 1978]: а) нормальный уровень, процент протеа-заингибитора колеблется от 80 до 100; б) промежуточный уро­вень или гетерозиготная недостаточность (80-15% от нор­мального уровня); в) гомозиготная недостаточность (ниже 15 % от нормального уровня).

В настоящее время разработан ряд методов определения антитрипсина. Методы количественного определения способно- © сти сыворотки угнетать протеолитические действия трипсина являются наиболее доступными. Вторая группа методов осно­вана на прямом измерении концентрации самого а_гантитрип-сина. Наконец, электрофорез на крахмальном геле, перекрест­ный антиген-антитело электрофорез, изофокусный в полиакрил-амидном геле позволяют выделить генетические варианты ai-антитрипсина. Выраженный дефицит ai-антитрипсина встречается нечасто. По литературным данным, лишь около 0,85 % здоровых людей являются гетерозиготными носителями гена дефицита ai-антитрипсина и около 0,07%—гомозиготного. У больных ХНЗЛ частота носительства указанного патологи­ческого гена повышается. Среди лиц молодого возраста, стра­дающих эмфиземой, частота гомозиготного носительства состав­ляет 5 % и гетерозиготного —10,9 %. По данным НИИ пуль­монологии [К. Ф. Ширяева, Т. Е. Гембицкая, 1980], среди об­следованных 740 больных и 40 родственников гомозигот оказа­лось 1,5 %, а гетерозигот — 6 %.

ai-Антитрипсин в организме играет важную защитную роль в отношении многих вредных факторов. Являясь компонентом сложной системы ингибиторов протеаз сн-антитрипсин, поми­мо угнетения активности хемотрипсина и трипсина, коллагена-зы, ингибирует деятельность энзимов полиморфноядерных гра-нулоцитов — эластазы и протеазы, вызывающих деструкцию легких in vitro. Заслуживают интереса сообщения отдельных авторов о наличии ai-антитрипсина не только в бронхиальном содержимом, но и на поверхности легочных альвеолярных мак­рофагов и нейтрофилов человека. В норме ингибиторы протеаз находятся в равновесии с протеазами, вырабатываемыми лей­коцитами и альвеолярными макрофагами.

Экспериментально было показано, что экстракты грануло-цитов и легочных альвеолярных макрофагов могут вызвать эм­физему у животных. При дефиците cti-антитрипсина эти проте­азы начинают разрушать не только микроорганизмы и некро­тическую ткань, но и опорные структуры легкого. Альвеоляр­ные перегородки истончаются и под влиянием повышения виут-рилегочного давления разрываются.

Повышение концентрации агантитрипсина в крови носит неспецифический характер. Уровень его повышается после хи­рургических вмешательств, при воспалительных процессах, ней­трализуя уровень протеолитических ферментов, выделяемых в повышенном количестве гранулоцитами и микроорганизмами, препятствуя тем самым разрушению альвеол. При дефиците oci-антитрипсина этого не происходит или происходит недоста­точно, в результате чего протеазная активность не угнетается. При изучении семей с гомозиготным сочетанием PiZZ отмечено, что чем выше уровень гранулоцитарных энзимов, тем раньше развивается эмфизема. Тем не менее следует констатировать, что такое схематическое объяснение патогенеза поражения лег­ких при а_гантитрипсиновой недостаточности носит в опреде­ленной мере умозрительный характер и не помогает ответить на целый ряд вопросов, как-то: почему не все лица, страдаю­щие гомозиготной недостаточностью, заболевают, имеет ли зна­чение гетерозиготное носительство и т. д.

Клиника. Основным видом легочной патологии у больных с дефицитом антитрипсина следует считать раннее развитие эмфиземы типа панацинарной (панлобулярной). Гистологически отмечается диффузная деструкция эластической ткани с раз­рывами и отслойкой стенок альвеол, поражающая всю ткань ацинусов.

Иногда обнаруживается гипертрофия правого желудочка [Cohen А.,— в кн.: Fishman A., 1980].

Симптомы Поражений легких при дефиците а 1 - антитрипсина:

Клиническая картина заболевания легких, связанная с не­достаточностью ои-антитрипсина, в основном описана у взрос­лых в возрасте 20—40 лет. У детей клиника эмфиземы встреча­ется реже. Чаще это симптомы рецидивирующих легочных за­болеваний с типичными признаками бронхиальной астмы, ре­цидивирующего бронхита, начальные признаки эмфиземы, ино­гда спонтанный пневмоторакс. Для классической картины бо­лезни, связанной с гомозиготным носительством патологического гена, характерно развитие эмфиземы в молодом возрасте (28± ±11 лет) без указаний на наличие хронического бронхита в анамнезе. Клинические проявления панацинарной эмфиземы у взрослых подробно описаны в гл. 10.

Диагностика Поражений легких при дефиците а 1 - антитрипсина:

Диагноз семейной эмфиземы, обусловленной дефицитом а 1-антитрипсина, подтверждается наличием в семье больного раз­личных обструктивных болезней легких. Классическая клини­ческая картина характерна для гомозиготных носителей гена дефицита. Что же касается гетерозиготного носительства, то вероятность возникновения обструктивных болезней легких при этом состоянии является предметом дискуссии. По-видимому, в зависимости от выраженности дефицита контакт с инфекцией и с легочными ирритантами может протекать с той или иной степенью выраженности.

Профилактика Поражений легких при дефиците а 1 - антитрипсина:

Большое значение имеют профилактические мероприятия. В этом направлении необходима вакцинация против вирусов гриппа. Недопустима работа больных и их кровных родствен­ников в условиях загрязненного воздуха. В семьях больных категорически запрещается курение. В порядке генетической консультации рекомендуется воздержаться от продолжения рода у гомозиготов. Рекомендуется исследовать содержание и фенотип a 1-антитрипсина у всех детей с рецидивирующими рес­пираторными заболеваниями, протекающими с одышкой, а так­же здоровых родственников в семье, где имеются лица со сни­женным содержанием aj-антитрипсина.

Эффективных методов лечения дефицита а 1 -антитрипсина не существует, но при ранней диагностике можно существенно облегчить течение болезни и задержать ее прогрессирование. При обострении хронического воспалительного процесса необ­ходимо длительное применение антибиотиков. Следует избегать назначения протеолитических ферментов, так как они не инак-тивируются в легких и могут способствовать разрушению опор­ных структур.

Использование переливаний плазмы, ингибиторов протеаз или очищенного ai-антитрипсина оказалось непригодным из-забыстрого распада этого протеина. Попытки применения фено­барбитала, эстрогенов, кортикостероидов для повышения уров­ня сывороточного cii-антитрипсина также оказались малоэффек­тивными.