Патогенез (что происходит?) во время Нейронального цероид-липофусциноза:

Липофусцин - мелкий гранулярный золотисто-коричневый пигмент, образованный из фосфолипидов и белков. Состоит из : липиды 20-50% (на 75% - фосфолипиды) белки 30-60%, 9-20% негидролизуемые вещества, а также фрагменты мембран

Липофусцин накапливается в организме животных и человека в норме, по мере их роста и старения. В зависимости от возраста, условий образования и места локализации различается по гистохимическим и ультраструктурным характеристикам, спектрам флуоресценции и поглощения, растворимости в органических растворителях. В цитоплазме в результате повреждения мембран цитоплазматических органелл из-за недостатка клеточных антиоксидантов, которые в норме предотвращают перекисное окисление липидов мембран органелл.

Цероид - липопигмент, образующийся в макрофагах путем гетерофагии при резорбции липидов. Содержит нерастворимые в спирте ремнанты окисленных ЛПНП , который способен выдерживать лизосомальный гидролиз в макрофагах.

Механизм образования цероида можно придставить следующим образом: после эндоцитоза липидов с образованием липофагосом, происходит их частичное переваривание во вторичных лизосомах с образованием третичных лизосом, или телолизососм, содержащив вещество, называемое цероидом.

Симптомы Нейронального цероид-липофусциноза:

Первоначально, классификация NCL основывается на возрасте манифестации заболевания, а также на симтоматике заболевания. Насчитывала 4 типа заболевания:

• Тип I – ранняя детская форма.
• Тип II – поздняя детская форма. Болезнь Бильшовского - Янского.
• Тип III – юношеская форма. Болезнь Баттена - Шпильмейера - Фогта.
• Тип IV – поздняя форма. Болезнь Куфса.

К настоящему моменту классификация дополнена данными генетических исследований и приняла следующий вид:

CNL1	Болезнь Сантавуори-Халтиа	1р32	аутосовно-рецессивный	#256730
CNL2	Болезнь Бильшовского-Янского	11р15	аутосовно-рецессивный	#204500
CNL3	Болезнь Баттена, Болезнь Вогта-Шпильмейера, Болезнь Шпильмейера-Шагрена	16р12	аутосовно-рецессивный	#204200
CNL4а	Болезнь Куфса		аутосовно-рецессивный	#204300
CNL4b	Болезнь Куфса		аутосовно-доминантный	#256730
CNL5	Финский вариант	13q	аутосовно-рецессивный	#256731
CNL6	Чешский или индийский вариант	15q21	аутосовно-рецессивный	#601780
CNL7	Турецкий вариант	4q28	аутосовно-рецессивный	#610951
CNL8		8рter	аутосовно-рецессивный	#600143
CNL9			аутосовно-рецессивный	#609055
CNL10	Катепсин D-дефицитный вариант	11р15	аутосовно-рецессивный	#610127

Данная таблица отражает основные классификационные позиции, на данный момент различают 10 типов NCL, для каждого из которых картированы гены, мутации в которых приводят данному заболеванию. Также отмечен тип наследования, и номер по MIM. Далее следует характеристика отдельных типов NCL.

NCL 1,болезнь Сантавуори-Халтиа, инфантильный липофусциноз. Заболевание связано с мутацией гена 1р32, ответственного за синтез пальмитоил-протеин тироэстеразу-1, которая удаляет ацильные группы цистеина на липопротеидах ЭПС, в нейронах визуализируется осмиофильные гранулы.

Различают следующие формы заболевания:

• классическая инфантильная

1968г. – Herbert et al. описал прогрессирующую энцефалопатию у ребёнка из финской семьи.

1973г. – Santavuori et Haltia описали основные клинические и морфологические особенности данной формы (микроцефалия, гипотония, гипервозбудимость, когнитивные расстройства, зрительная недостаточность, атаксия, экстрапирамидные нарушения, спастичность, миоклонус, потеря светового зрения, потеря моторных и социальных навыков к 2 годам, смерть к 6-13 годам).

• поздняя инфантильная

1979г. – Becker в Германии описал ребёнка, у которого зрительные и ментальные расстройства начались к 3 годам, с предшествующими миоклоническими приступами. (снижение когнитивных функций, клинически напоминает NCL2, смерть к 10-13 годам).

• ювенильная

1995 г. – описание принадлежит Philippart et al. и Hofman and Taschner. (потеря зрения и способности к приобретению новых навыков к 5-7 годам, клинически схожа с NCL3, нос поздним началом эпилептических приступов и более ранними моторными нарушениями).

• взрослая форма

2001 г. – Van Diggelen сообщает о 2 сёстрах, с началом NCL1 во взрослом возрасте и установленными мутациями гена РРТ1.

2007 г. – Ramadan et al. был описан случай NCL1 у 24-летней женщины. (манифестирует к 30 годам, психические нарушения с прогрессирующей когнитивной дисфункцией, атаксия, паркинсонизм, атрофия зрительного нерва, пациенты с данной формой заболевания доживают до 50 лет). Каждая из них характеризуется определёнными фенотипическими особенностями.
В целом клинические признаки данного типа отражены в таблице.

Наследование	Аутосомно-рецессивное
Голова	Микроцефалия, прогрессирующая, постнатальная.
Глаза.	Прогрессирующая потеря зрения, атрофия зрительного нерва, редуцированная ЭРГ.
Конечности.	Флексорные контрактуры.
ЦНС.	Психомоторная дегенерация, гипотония, атаксия, судороги, спастичность, судороги, миоклонус, прогрессирующая атрофия мозга.
Психика.	Расстройства сна, депрессия, галлюцинации
Лабораторная диагностика.	Цитоплазматические осмиофильные гранулы(GROD), сниженная активность РРТ1.
Разное.	Различный образ проявления, различная тяжесть, зависящая от возраста, пациенты с проявлениеямиво взрослом возрасти, также имеют психичсекие расстройства.
Молекулярная основа.	Вызвана мутацией в гене РРТ1

NCL 2, болезнь Jansky-Bielschowsky, поздний инфантильный NCL. Мутация гена 11р15.5, ответственного за синтез лизосомльного фермента трипептидил пептидазу 1, отщепляющую трипептиды с N-полипептидного конца. Наиболее выражена экспрессия данного гена в следующих тканях.

Различают следующие формы:

• поздняя инфантильная форма.

1926г. – Hassin принадлежат первые данные о данной форме заболевания.

1957 г. - Seitelberger et al. определяют в литературе 28 случаев. (манифестирует в возрасте 2-4 лет, эпилептические приступы, снижение когнитивных функций, атаксия, миоклонус, экстрапирамидные расстройства, полная потеря зрения к 4-6 годам, смерть во второй декаде жизни или раньше)

• ювенильная форма

1977г. – данная форма была впервые выделена Andermann et al. , ему же принадлежит описание 17 случает заболевания ( манифестация в 6-8 лет, прогрессирующее снижение когнитивной функции, судороги, атаксия, моторные нарушения, различные нарушения зрения, некоторые пациенты доживают до 40 лет). Синопсис заболевания.

Наследование	Аутосомно-рецессивное.
Глаза.	Прогрессирующая потеря зрения, дегенерация сетчатки, обрывочная ЭРГ.
ЦНС.	Судороги, атаксия, миоклонус, церебральная атрофия, нарушения речи.
Лабораторная диагностика.	«Криволинейные» скопления липопигмента.
Разное.	Проявляется в возрасте от 2 до 4 лет, смерть наступает в 10-15 лет.
Молекулярная основа.	Вызвана мутацией CNL2 гена.

NCL 3, болезнь Баттена,болезньВогта-Шпильмейера, болезнь Шпильмейера-Шагрена.

Мутация гена 16р12.1, кодирующего белок, состоящий из 438 аминокислот, и являющийся частью митохондриальной мембраны. Наиболее частым видом мутации данного гена является 1.02-kb делеция.

Различают

• ювенильную форму

1904 г. – Баттен впервыеописал пациентов с данным заболеванием. (прогрессирующее снижение зрение с 4-7 лет, приводящее к полной потере зрения к 10 годам, дизартрия, снижение когнитивных функций, эпилептические приступы, псиические нарушения в виде нарушения социальной адаптации и идентификации, снижение внимания, повышенная агрессия, паркинсонзм, миоклонус, расстройства сна, нарушения пирамидной системы, можечковые нарушения, экстрапирамидные нарушения)

• вялотекущая форму

1995г. – Международное объединение по болезни Баттена сообщает об обнаружениипоциентов с замедленной манифетацией симптомов, характерных для данного заболевания. (характеризуется потерей зрения до 40 лет, симптоматика сходна с ювенильной формой, однако проявляется в более позднем возрасте). Клинический синопсис.

Наследование	Аутосомно-рецессивное.
Глаза.	Прогрессирующая потеря зрения (4-10лет), слепота (6-14 лет), пигментозныйретинит, атрофия зрительного нерва, обрывочная ЭРГ.
ЦНС.	Психомоторная дегенерация, деменция, миоклонус, паркенсонизм, судороги, дизартрия, церебральная дистрофия.
Психика.	Психозы, раздражительность, частая и резкая смена настроения.
Гематология.	Вакуолизированные лимфоциты.
Лабораторная диагностика.	«Пальцеобразные» и «криволинейные» скопления липопигментов.
Разное.	Появляется в 4-10лет, смерть наступает к 20-40 годам.
Молекулярная основа.	Мутация гена CNL3.

NCL 4a, болезнь Куфса, NCL взрослых.

Мутация гена CNL4, ещё не картирован. Манифестирует данный тип, как правило, в возрасте 30 лет, однако имеются данные, согласно которым возможна манифестация и в возрасте 11 лет. 1925г. – Куфс впервые описал случай возрослого NCL,с проявлением заболевания в 26 лет и смертью пациента в 34 года.

Выделяют два типа данного заболевания:

• тип А (прогрессирующие миоклонические эпилептические приступы, деменция, атаксия, пирамидные и экстрапирамидные расстройства), и
• тип В ( деменция, моторные нарушения, атаксия, манифестация возможна и после 50 лет). Клинический синопсис.

	ТИП А	ТИП В
Наследование	Аутосомно-рецессивное.	Аутосомно-доминантное.
ЦНС.	Судороги, миоклонус, атаксия, деменция.	Судороги, деменция, миоклонус, атаксия, паркенсонизм.
Психика.	Зрительные и слуховые галлюцинации, депрессия.	Зрительные и слуховые галлюцинации, депрессия.
Лабораторная диагностика.	«Прямолинейные», «пальцеобразные» и «криволинейные» скопления GROD.	«Прямолинейные», «пальцеобразные» и «криволинейные» скопления GROD.
Разное.	Проявляется в 30-40 лет, характеризуется прогрессирующими миоклоническими приступами эпилепсии.	Проявляется в 40 лет, быстро прогрессирует. Характеризуется деменцией, моторными расстройствами.

NCL 5, поздний инфантильный, финский вариант.

Мутация гена 13q21.1-q32,кодирующего трансмембраннй белок, состоящий из 407 аминокислот.

Первое описание болезни и дано Сантавуори в 1982 г. Он сообщил о 18 финских семьях, в которых имелись больные NCL. Манифестация в возрасте 4-7 лет, течение напоминает NCL2, но более медленное, смерть наступает во второй-третьей декаде жизни.

Клинический синопсис.

Наследование	Аутосомно-рецессивное.
Глаза.	Прогрессирующая потеря зрения, дегенерация сетчатки.
ЦНС	Неуклюжесть, атаксия, судороги, миоклонус.
Психика	Снижение концентарции.
Лабораторная диагностика.	«Прямолинейные», «пальцеобразные» и «криволинейные» скопления GROD.
Разное.	Проявляется в 4-7 лет, смерть наступает в 13-30 лет.

NCL 6, вариабельный,поздний инфантильный, чешский или индийский вариант.

Мутация гена 15q21-q23, кодирущего мембранный белок, состоящий из 311 аминокислот. 1997 г. – Sharp et al. Описывают 2 семьи с заболеванием, гистологически сходным с CNL2. Проявление симптомов как правило начинается от 18 месяцев до 8 лет в виде снижения или потери зрения, судорог, потеря моторных навыков к 4-10 годам, смерть во второй-третьей декаде жизни, клинически сходен с NCL2.
Клинический Синопсис.

Наследование	Аутосомно-рецессивное.
Глаза.	Прогрессирующая потеря зрения, дегенерация сетчатки.
ЦНС	Судороги, моторная дегенерация.
Лабораторная диагностика	«Пальчевидные» и «криволинейные» скопления GROD.
Разное.	Манифестирует в 507 лет, смерть наступает в 20-30 лет.

NCL 7. Заболевание вызвано мутацией в гене 4q28.1-q28.2, кодирующем предположительный лизосомальный мембранный переносчик.

1999 г. – Wheller et al. Описывает пациентов с т.н. турецким вариантом CNL.

2005 г. – Ranta изучает 7 турецких семей с данным заболеванием. Характеризуется атрофией зрительного нерва, атаксией, миоклоническими судорогами, церебральной и мозжечковой атрофией, расстройствами сна.
Синопсис.

Наследование	Аутосомно-рецессивное.
Глаза.	Атрофия зрительного нерва, ретинопатия, потеря зрения.
ЦНС	Атаксия, миоклонические судороги, церебральная атрофия, расстройства сна.
Разное	Проявляется в возрасте 2-5 лет.

NCL 8, поздний инфантильный вариант, турецкий.

Мутация гена 8pter-p22, кодирует трансмембранный протеин, состоящий из 286 аминокислот, локализонный на ЭПР. 1999 г. – Wheeller сообщает об обнаружении 6 пациентов с известным для NCL фенотипом, но не установленным локусом мутации.

Для NCL8 определено 5 различных мутаций, но мисценс-мутация (R24G), приводит к прогрессирующей эпилепсии с задержкой умственного развития (PERM).

Соответственно различают:

• турецкий вариант позднего инфантильного NCL (проявляется в 3-7 лет, прогрессирующая потеря зрения, судороги, интеллектуальные нарушения, дизартрия, миоклонус, атаксия)
• «норвежская» эпилепсия (эпилептические приступы в 5-10 лет, медленное прогрессирующее снижение умственного развития, возможно снижение зрения, некоторые пациенты доживают до 60 лет).

NCL 9.

Данный тип описан в 2004 году Schulz на 2 сёстрах из Сербии и братьях из Германии. У сёстёр отмечалось снижение зрения, прогрессирующая атаксия и судороги в 4 года. К 10 годам бола утеряна способность к самостоятельной ходьбе. Сходная симтоматика наблюдалась и у 2-х братьев. Снижение когнитивных функций началось с 6 лет, атаксия и регидность отмечались с 9 лет. Младший из братьев умер в 15 лет от пневмонии,а старший, страдавший впоследствии дисфагией и галлюцинациями, скончался в возрасте 19 лет. Предположительно, ген ,мутация которого вызывает заболевание, кодирует белок, участвующий в регуляции активности дигидроцерамид синтетазы.

Синопсис.

Наследование	Аутосомно-рецессивное.
Глаза.	Прогрессирующая потеря зрения к 4-10 годам.
ЦНС	Судороги, атаксия, регидность, дизартрия, церебральная атрофия.
Гематология	Вакуолизированные лимфоциты.
Лабораторная диагностика	Изменения в структуре фибробластов, «пальцевидные» и «криволинейные» GROD.
Разное	Проявляется в 4 года, ранняя смерть.

NCL 10. Врождённый, катепсин-D-дефицитный.

Мутация гена 11p15.5, кодирующий катепсин D. Первые упоминания относятся к 1941 г. Norman и Wood, а также к 1954 г. Brown.

Данная форма описана в 2006 году Steinfeld в группе из 25 детей с не идентифицированным CNL-подобным заболеванием. Характеризуется следующими признаками: микроцефалия, прогрессирующая потеря зрения, эпилептические приступы, эпилептический статус, атаксия, спастичность, регидность, церебральная атрофия.

Диагностика Нейронального цероид-липофусциноза:

Визуальные методы.

МРТ:

• СNL1 – слабая церебральная атрофия, прогрессирующая после 4 лет, снижение T2-сигнала в области таламуса, прогрессирующее снижение контурируемости белого вещества на T2, атрофии мозжечка с 3 лет, истончение поясной извилины.
• СLN2 – прогрессирующая, особенно субтенториальная, атрофия мозга.
• CLN3 – церебральная атрофия, обычно после 15 лет.
• CNL6 – распространённая церебральная и мозжечковая атрофия.

ПЭТ:

• CNL2 – генерализованный гипометаболизм.
• CLN3 – гипометаболизм, раньше в области шпорной борозды.

МРС:

• CNL1 – почти полна потеря N-ацетиласпартата, редукция креатин- и холин-содержащих соединений, возрастание миоинозитола, возрастание содержания лактата в сером и белом веществе.

Другие методы.

ЭЭГ:

• CNL1 – потеря аттенуации при открывании глаз, сглаживание «веретён сна».
• CNL2 – затылочные спайки 1-2 Hz со световым раздражителем.
• NCL3 – спайки и медленно-волновые комплексы.

ЭлектроРетиноГрамма:

• CNL1(инфантильная форма) – невозможно записать с 3 лет.
• CNL1 (ювенильнаяформа) – невозможно записать.
• CNL2 - невозможно интерпритировать, в дальнейшем исчезает.
• CNL3 – ранные аномалии при регистрации.

Зрительные вызванные потенциалы:

• CNL1 – невозможно записать с 4лет.
• CNL2 – отмечаются аномалии, но интенсивность сигнала снижается на финальных стадиях.
• CNL3 – ранние аномалии при регистрации.

Соматосенсорные вызванные потенциалы:

• прогрессерующая аттенуация при всех формах CNL.

Лабораторные методы.

Уровень ферментов:

уровень PPT1 может быть определён в лейкоцитах, культуре фибробластов. PPT1 лимфобласттов <0.2 pmoles/min/mg (норма 1-3). TTP1 может быть измерена в лейкоцитах, культуре фибробластов, приблизительная активность 17,000 micromoles of aminoacids producted per hour per mg of protein. При LICNL активность ниже 4% от нормы.

Для диагностики также применяется ДНК тестирование с определение мутантного гена.

Гистологическое исследование.

• CNL1 – пости полное исчезновение кортикальных нейронов.
• CNL3 – вакуолизированные лимфоциты, селективный некроз клеток-сателлитов 2 и 3 слоя коры, и потеря пирамидных клеток 5 слоя.
• CNL5 – дегенерация нейронов неокортекса и мозжечка, дегенерация 3 и 5 слоёв коры, могоядерные нейроны в 3 слое коры, экстенсивный глиоз, почти полная потеря клеток Пуркинье с глиозом.
• CNL6 – потеря нейронов 5 слоя, снижение количества клеток Пуркинье, отсутствие SCMAS в печени, надпочечниках и поджелудочной железе.
• CNL8 – дегенерация клеток 5 слоя и нейронов гиппокампа, снижение SCMAS в клетках Пуркинье, чёрной субстанции,не обнаруживается аксональных утолщений и этопии серого вещества.

Дифференциальная диагностика.

• Абсансная эпилепсия.
• Комплексные парциальные судороги.
• Допамин-чувствительная дистония.
• Epilepsia Partialis Continua
• Атаксия Фридрейха.
• Болезнь Халлевордена-Шпатца.
• Болезнь Гантингтона.
• Ганглиозидоз.
• Гиперорнитинемия.
• Retinitis pigmentosa.
• Синдром Ретта.

Лечение Нейронального цероид-липофусциноза:

На данный момент специфической патогенетической терапии не разработано. Лечение симптоматическое (антиконвульсанты), примение антиоксидантов безрезультатно, проводились попытки пересадки костного мозга – данная методика не оказалась действенной.