Что провоцирует / Причины Аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии:

Недостаточно четкое представление о природе АП-КМП связано с тем, что, хотя заболевание имеет явно семейный характер, оно проявляется по наследственной линии не всегда. Кроме того, эта форма КМП часто (до 75% случаев) ассоциирована с миокардитом (обусловленным энтеровирусом, аденовирусом или др.), что долго заставляло ученых думать о возможном приобретенном происхождении патологии.

В настоящее время принято считать, что для АП-КМП характерен аутосомно-доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью гена. Это обозначает, что заболевание развивается только у части лиц, в генотипе которых присутствует аномальный ген; у остальных носителей доминантного гена наследственное предрасположение к болезни остается нереализованным. Однако описан также, по крайней мере, один вариант АП-КМП, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу («болезнь Наксоса»). Изучение генетической природы АП-КМП остается одним из наиболее активных направлений в молекулярно-генетической кардиологии.

Тесная ассоциация с миокардитом продолжает исследоваться, но большинство авторов предполагают, что миокардит появляется вторично, в связи с перерождением миокарда и изменением его восприимчивости к инфекциям и реактивности ткани.

Патогенез (что происходит?) во время Аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии:

АП-КМП считается относительно редким заболеванием, тем не менее эта патология заслуживает особого внимания, поскольку она является одной из ведущих причин развития внезапной сердечной смерти среди молодых людей (особенно среди спортсменов).

Распространенность АП-КМП в общей популяции оценивается по разным данным от 1:3000 до 1:10 000 (в среднем приблизительно 1:5000, согласно научному соглашению AHA, 2006 [3]). Некоторые авторы докладывают о более высокой встречаемости АП-КМП в отдельных регионах (1:2000-1:2500) – например, в Италии («венецианская кардиомиопатия»), Греции («болезнь Наксоса») [6, 9, 11, 12, 15]. Большинство больных – мужского пола (1:3-1:4).

Многие авторы считают, что истинная распространенность этого заболевания может быть гораздо выше, но значительная часть случаев не распознается ни клинически, ни патологоанатомически и остается недиагностированной. В ряде стран мира (в том числе и в Украине) диагностика этой КМП вообще практически не проводится, но это не обозначает, что таких больных нет или что их количество в данном регионе ничтожно мало.

Актуальность АП-КМП достаточно высока, учитывая то, что она в настоящее время признана одной из известных причин внезапной сердечной смерти у молодых людей. Летальность при этой патологии составляет 2-4% в год [16]. Существуют основания полагать, что, по крайней мере, в Италии АП-КМП является одной из основных причин внезапной сердечной смерти у спортсменов (G. Thiene et al., 1988; B.J. Maron, 1988). На рисунке 1 показано распределение основных причин внезапной сердечной смерти у молодых людей в Северной Италии [9]. По данным G. Thiene et al. (1988), АП-КМП находится на втором месте, обусловливая 13% всех случаев внезапной сердечной смерти.

Однако справедливости ради следует отметить, что в большинстве других исследований, посвященных изучению вероятных причин внезапной сердечной смерти у молодых лиц, АП-КМП в этом отношении уступала первенство многим другим причинам, таким как врожденные аномалии коронарных артерий, гипертрофическая КМП, синдром Марфана, пролапс митрального клапана, стеноз клапана аорты и др.

При АП-КМП миокард ПЖ начинает прогрессивно терять миоциты, которые замещаются жировой или фиброзно-жировой тканью. На ранних стадиях такого перерождения миокарда стенки ПЖ утолщаются, но в дальнейшем напротив – истончаются, в них появляются небольшие аневризмы.

Сначала эти изменения имеют региональный, ограниченный характер, затем постепенно распространяются на весь ПЖ, в большинстве случаев захватывая частично ЛЖ (по данным D. Corrado et al., 1997, более чем у половины больных, хотя обычно поражение ЛЖ ограничивается небольшим субэпикардиальным участком в заднебоковой стенке желудочка и только в редких случаях имеет выраженный характер, приводя к аневризмам стенки ЛЖ и его дилатации) и межжелудочковую перегородку (это бывает редко и в незначительной степени, потому что перерождение начинается от эпикарда, а межжелудочковая перегородка не имеет эпикарда).

Некоторое время заболевание протекает бессимптомно. Но поскольку очаги фиброзно-жирового перерождения не проводят электрические импульсы, по мере прогрессирования этого перерождения и увеличения таких очагов электрическая активность сердца становится все более беспорядочной, в связи с чем развиваются нарушения ритма сердца и его сократимости. Ухудшение насосной функции ПЖ ведет к расширению камер правого сердца, систолической дисфункции, СН.

Симптомы Аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии:

Первые клинические проявления обычно возникают у молодых людей (до 40 лет). Как правило, в клинике АП-КМП проявляется в первую очередь желудочковыми аритмиями (часто мономорфной желудочковой тахикардией, у многих больных также встречаются желудочковая экстрасистолия, эпизоды фибрилляции желудочков, реже мерцание или трепетание предсердий), в связи с чем патология и получила такое название. В типичных случаях пациент жалуется на приступы сердцебиения, тахикардии, частые головокружения и обмороки. Однако аритмические нарушения не являются единственным или специфическим симптомокомплексом при АП-КМП. Как и при любой другой КМП, у этих пациентов имеются и многие другие проблемы, прежде всего те, которые связаны с СН (изолированной правожелудочковой или бивентрикулярной). В результате клиническая картина при АП-КМП может быть достаточно разнообразной. В ряде случаев первым клинически значимым проявлением АП-КМП выступает внезапная сердечная смерть (вследствие фибрилляции желудочков) – как правило, во время физических нагрузок, при занятиях спортом.

Прогноз

Молодой возраст пациента, случаи внезапной сердечной смерти в анамнезе, выраженная и плохо переносимая желудочковая тахикардия (особенно полиморфная), частые эпизоды синкопе, тяжелая дисфункция ПЖ, СН (особенно с вовлечением систолической функции ЛЖ), наличие в семье родственников, умерших в раннем возрасте предположительно от внезапной сердечной смерти, – все эти факторы являются предикторами неблагоприятного прогноза при АП-КМП. Возможности стратификации риска при этой патологии продолжают изучаться.

Диагностика Аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии:

Диагностика этого заболевания может быть достаточно сложной задачей, учитывая его невысокую распространенность и отсутствие специфических признаков. Обычно заподозрить АП-КМП можно только оценив всю совокупность анамнестических, клинических, электрокардиографических, эхокардиографических, рентгенографических и других визуализирующих методов исследования и исключив более вероятные формы патологии миокарда (миокардит, воспалительную КМП, дилатационную КМП и др.). Очень характерными для АП-КМП являются аритмии, синкопе, эпизоды внезапной остановки сердца в анамнезе. При неинвазивных визуализирующих методах обследования на вероятность наличия у пациента АП-КМП может указывать расширение камер правого сердца и/или аномальные движения стенки ПЖ, нарушение сократимости правого желудочка (асинергия, гипокинезия), аневризмы ПЖ. По данным магнитно-резонансной томографии можно обнаружить участки замещения миокарда жировой тканью, истончение стенок ПЖ, аневризмы; последние научные данные свидетельствуют также о перспективности усиления магнитно-резонансного сигнала с помощью контрастирования гадолинием. Нарушения сократимости ПЖ, его дилатация и аневризмы визуализируются также с помощью рентгенконтрастной вентрикулографии. В последние годы изучаются возможности нового инвазивного метода диагностики – трехмерного электроанатомического картирования, который позволяет отличить фиброзно-жировое перерождение от воспалительных изменений, что очень важно, так как АП-КМП часто сложно дифференцировать от воспалительной КМП.

В свете дифференциальной диагностики АП-КМП следует подчеркнуть, что для этой патологии весьма характерна очаговость поражения стенки ПЖ. Обычно только на поздних стадиях очаги сливаются настолько, что поражение ПЖ приобретает характер диффузного. Это в наибольшей степени отличает АП-КМП от правожелудочковой дилатационной КМП и миокардита, при которых гипокинезия ПЖ тотальная. Обнаружение отдельных участков гипокинезии, утончения стенки ПЖ и особенно – аневризм ПЖ (прежде всего у молодого пациента, особенно если у него есть обмороки, приступы сердцебиения, аритмические нарушения в анамнезе) должно насторожить врача в отношении возможной АП-КМП.

Точный диагноз подтверждается с помощью эндомиокардиальной биопсии свободной стенки ПЖ. Гистологическое исследование выявляет фиброзно-жировую инфильтрацию миокарда ПЖ, атрофию мышечной ткани, иногда видны разрушающиеся кардиомиоциты в окружении воспалительных инфильтратов. Однако главная проблема при этом состоит в том, что поражение миокарда при АП-КМП очаговое, и забор материала может быть произведен из интактных участков. Кроме того, поскольку фиброзно-жировое перерождение при АП-КМП распространяется по направлению от эпикарда к эндокарду, эндомиокардиальная биопсия может не захватить гистологически измененную ткань даже в области очага перерождения (если оно еще не достигло эндокарда).

В 1994 г. эксперты Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) и ISFC предложили следующие критерии для диагностики АП-КМП [4].

Большие диагностические критерии:

• выраженная дилатация и снижение фракции выброса ПЖ при отсутствии или минимальном вовлечении ЛЖ;
• очаговая аневризма ПЖ;
• выраженная сегментарная дилатация ПЖ;
• фибролипоматозное замещение миокарда по данным эндомиокардиальной биопсии;
• эпсилон-волна или уширение комплекса QRS в правых грудных отведениях (>110 мс);
• семейный характер заболевания, подтвержденный данными аутопсии или прижизненной биопсии.

Малые диагностические критерии:

• умеренная тотальная дилатация ПЖ и/или снижение его фракции выброса при интактном ЛЖ;
• умеренная сегментарная дилатация ПЖ;
• регионарная гипокинезия ПЖ;
• инвертированный зубец Т в правых грудных отведениях (V₂, V₃) при отсутствии блокады правой ножки пучка Гиса у лиц старше 12 лет;
• наличие блокады правой ножки пучка Гиса у лиц старше 12 лет;
• поздние потенциалы желудочков;
• желудочковая тахикардия с ЭКГ-признаками блокады левой ножки пучка Гиса;
• частые желудочковые экстрасистолы (>1000 за 24 ч по данным холтеровского мониторирования);
• наличие в семейном анамнезе случаев преждевременной внезапной смерти в возрасте моложе 35 лет (предположительно от КМП ПЖ).

Для диагностирования АП-КМП достаточно сочетания двух больших критериев, либо одного большого и двух малых, либо четырех малых критериев.

M.S. Hamid et al. в 2002 г. также выдвинули предложение о том, чтобы большинство из малых критериев по отдельности также рассматривались как основание для диагностики АП-КМП у пациентов, являющихся ближайшими родственниками лиц, у которых АП-КМП диагностирована ранее [5]. Это помогает обнаружить патологию на ранних стадиях или выявить лиц с неполной фенотипической экспрессией гена.

Диагностика может быть весьма затруднена, если АП-КМП не обусловливает аритмии и/или ассоциирована с миокардитом, а также при достаточно диффузном поражении, при котором обычно ошибочно подозревается дилатационная КМП. Следует помнить и о таких вариантах течения этой патологии.

Лечение Аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии:

К сожалению, в настоящее время не найдены способы замедления или остановки прогрессирования перерождения миокарда при АП-КМП. Ведение пациента с этим заболеванием должно подразумевать рекомендации по модификации образа жизни (помимо стандартных кардиопротективных мероприятий, больному следует избегать чрезмерных физических нагрузок, даже при асимптомной АП-КМП), лечение аритмических нарушений и СН, профилактику внезапной сердечной смерти.

Снижение риска внезапной сердечной смерти является одной из основных задач лечения АП-КМП. Своевременное назначение адекватной медикаментозной терапии (β-блокаторами, противоаритмическими средствами), проведение абляции атриовентрикулярного узла, имплантация кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) позволяют существенно снизить риск этого осложнения, часто фатального.

Одним из наиболее показанных лечебных подходов при АП-КМП является ИКД. Кардиовертер-дефибриллятор эффективно предупреждает развитие внезапной сердечной смерти у данной категории больных, а также уменьшает прогрессирование сократительной дисфункции миокарда и снижает риск развития СН. Исследования D. Corrado et al. (2003), T. Wichter et al. (2004), A. Roguin et al. (2004) убедительно продемонстрировали, что ИКД улучшает долгосрочный прогноз у пациентов высокого риска с АП-КМП.

Наилучшими кандидатами для ИКД являются пациенты высокого риска – с эпизодами остановки сердца в анамнезе, с гемодинамически значимой желудочковой тахикардией, с вовлечением в патологический процесс ЛЖ, с частыми необъяснимыми синкопе. У этих больных ИКД в течение 36 месяцев обеспечивает снижение летальности на 24-35% (D. Corrado et al., 2003; T. Wichter et al., 2004; A. Roguin et al., 2004).

У пациентов с хорошо переносимыми и нежизнеугрожающими нарушениями сердечного ритма, не влияющими на гемодинамику, долгосрочный прогноз гораздо лучше, поэтому у них в качестве терапии первой линии более рационально использование антиаритмических препаратов и β-блокаторов. Современная доказательная база позволяет утверждать, что наиболее эффективными противоаритмическими препаратами у данной категории больных являются соталол и амиодарон, которые применяются в качестве монотерапии или в комбинации с β-блокаторами. Соталол продемонстрировал самую высокую эффективность по сравнению с другими препаратами и потому считается препаратом выбора (T. Wichter et al., 1992); амиодарон показан в случае непереносимости соталола или отсутствия ответа на него. Однако способность такого лечения снижать риск внезапной сердечной смерти остается недоказанной.

Часто практикуется также абляция атриовентрикулярного узла, но следует отметить, что после этого вмешательства в большей части случаев (до 85% по некоторым данным) желудочковая тахикардия со временем рецидивирует, что связано с появлением новых аритмогенных зон в результате прогрессирования фиброзно-жирового перерождения миокарда (D. Dalal et al., 2007). Через 3 года после абляции доля пациентов, у которых не было рецидива аритмии, составляет не более 40%. Поэтому абляция обычно приберегается как метод лечения второй линии и используется при рефрактерности аритмии к медикаментозной терапии, при частом рецидивировании желудочковой тахикардии после ИКД. Вместе с тем долгосрочная выживаемость больных после абляции улучшается (T. Wichter et al., 2005).

В случае развившейся СН необходимы стандартные лечебные мероприятия – применение диуретиков, ингибиторов АПФ, дигоксина, антикоагулянтов. Острая СН, возникшая на фоне приступа тяжелой аритмии, требует госпитализации в стационар, введения инотропных средств и других подходов по стабилизации гемодинамики пациента.

В этом отношении для лечения осложнений, развившихся на фоне АП-КМП, наиболее интересны препараты, которые, помимо основного действия, также будут бороться с нарушениями сердечного ритма или, по крайней мере, не имеют выраженного проаритмогенного эффекта, свойственного многим препаратам кардиологической группы. Так, хотелось бы отметить такой инотропный препарат, как левосимендан. Он повышает чувствительность сократительных белков миокарда к ионам кальция, что не только обусловливает увеличение силы сердечных сокращений, но и улучшает внутрисердечную проводимость. Препарат пока не изучался целенаправленно у больных с АП-КМП, однако продемонстрировал положительные результаты при лечения декомпенсированной СН, развившейся на фоне других КМП – дилатационной, ишемической, КМП беременных.

Например, в двойном-слепом плацебо-контролированном исследовании LIDO (2002) на фоне использования левосимендана у больных с СН было гораздо меньше случаев нарушений частоты и ритма сердечных сокращений (мерцательной аритмии, экстрасистолий, фибрилляции желудочков, брадикардии), чем при применении добутамина (3,9vs13%, р=0,023). Это, наряду с улучшением гемодинамики, отразилось на различиях в уровне смертности на фоне приема левосимендана и добутамина: 8vs17% соответственно (р=0,049) в течение 31 суток (относительное снижение риска смерти на 57%) и 26vs38% соответственно (р=0,029) в течение 180 суток (относительное снижение риска смерти на 43%). Важно отметить также, что гемодинамическая эффективность левосимендана не ослабляется на фоне применения β-блокаторов (в отличие от добутамина), что может быть принципиально важным, учитывая, что β-блокаторы являются одной из базисных групп препаратов, показанных при АП-КМП. Более традиционные инотропы, широко использующиеся в клинической практике, имеют проаритмогенный эффект и потому могут оказаться не самым удачным выбором для лечения СН, основой для которой стала АП-КМП.

Тяжелые случаи АП-КМП с некурабельной желудочковой аритмией и тяжелой СН делают пациента кандидатом для трансплантации сердца [14].

Лечение целесообразно только в случае клинически явной АП-КМП; у асимптомных больных и у носителей гена без заболевания нет необходимости в таких мероприятиях – во всяком случае, эффективность профилактики внезапной сердечной смерти с помощью приема β-блокаторов и других методов лечения у данной категории пациентов должна быть изучена в соответствующих клинических исследованиях. Асимптомные больные должны регулярно обследоваться у кардиолога, и начинать получать лечение при появлении первых симптомов (аритмии, СН и др.). Однако некоторые авторы рекомендуют назначать таким пациентам β-блокаторы [9].