Что провоцирует / Причины Алкогольной болезни печени:

Из всех пищевых продуктов, употребляемых человеком, наиболее часто к повреждению печени приводит алкоголь. Алкоголь относится к прямым гепатотоксическим агентам, вместе с тем прямой корреляции между степенью поражения печени и количеством принимаемого алкоголя не выявлено. Большинство исследователей считают, что прием 40-80 г этанола в день на протяжении 10-12 лет или более 80 г на протяжении не менее 5 лет вызывает риск развития алкогольного поражения печени.

Распространенность. Алкоголизм относится к широко распространенным заболеваниям во многих странах. В России насчитывается более 10 млн больных алкоголизмом. В США каждая третья семья имеет в своем составе такого больного, а осложнения АБП служат при" чиной смерти более 10 тыс. больных ежегодно. В то же время в нашей стране отмечается один из самых высоких уровней потребления алкоголя в мире, что свидетельствует о том, что проблема алкогольных гепатопати для нашей страны является актуальной.

Патогенез (что происходит?) во время Алкогольной болезни печени:

Развитие АБП не зависит от типа спиртных напитков. Постоянное употребление алкоголя более опасно, поэтому риск АБП ниже у лиц, употребляющих спиртные напитки с перерывами не менее двух дней в неделю. Существует несоответствие между понятиями "АБП" и "алкоголизм", поскольку последний применяется в наркологии для обозначения состояния, характеризующегося психической и физической зависимостью от алкоголя. По данным A. D. Wodak и соавт., у большинства больных АБП наблюдается слабо выраженная зависимость от алкоголя. Однако от тяжелых поражений печени (гепатита и цирроза) страдает менее 50 % лиц, употребляющих алкоголь в опасных дозах. В развитии алкогольных поражений печени, кроме прямого токсического эффекта этанола, существуют и другие патогенетические механизмы и факторы риска, в частности женский пол, наследственные факторы, избыточная масса тела, инфекция гепатотропными вирусами, воздействие окружающей среды.

Женщины более чувствительны к токсическому действию алкоголя, что можно объяснить меньшей активностью алкогольдегидрогеназы, которая обусловливает более активный метаболизм этанола.

Определенную роль играет генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих этанол. Так, риск развития АБП высок у лиц с повышенной активностью алкогольдегидрогеназы и низкой активностью альдегиддегидрогеназы.

Систематическое употребление алкоголя повышает риск инфицирования вирусом гепатита С, который влияет на тяжесть алкогольного поражения печени. Влияние алкоголя на организм определяется уровнем его базального метаболизма в печени, который позволяет полностью окислить этанол дегидрогеназным путем.

Под состоянием хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) нимают потребление алкоголя в дозах, превышающих индивидуальный уровень его базального метаболизма в печени, в связи с чем про-исходит активация микросомального и каталазного путей утилизации алкоголя, что ведет к гиперпродукции токсического метаболизма -. ацетальдегида, нарушению окислительно-восстановительного потенциала гепатоцитов, усилению перекисного окисления липидов и в итоге - к повреждению клеток печени и развитию различных форм гепатопа-тий. Этанол является нормальным метаболитом, играющим определенную роль в обмене веществ, поэтому не совсем понятен механизм развития воспалительных изменений в печени.

В метаболизме этанола участвуют несколько ферментативных систем, конвертирующих алкоголь в ацетальдегид: желудочная, печеночная фракции алкогольдегидрогеназы (АДГ), система этанолового микросомального окисления, локализованная в области цитохрома Р-450 2Е1. В дальнейшем ацетальдегид альдегиддегидрогеназой (АлДГ) метаболизируется в ацетат. В указанных реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид (НАД), присоединяющий протон и два электрона, который восстанавливается до НАДН.

10-15 % этанола метаболизируются в микросомах гладкого эндо-плазматического ретикулума микросомальной этанолокислительной системы (МЭОС), входящей в систему цитохром Р-450 2Е1. Повышенная нагрузка МЭОС проявляется самоиндукцией, что обусловливает повышение толерантности к алкоголю.

Основной механизм повреждения печени - токсическое действие ацетальдегида.

Ацетальдегид, образующийся в печени под воздействием АДГ и МЭОС, способствует возникновению токсических эффектов в виде усиления перекисного окисления липидов; нарушения электронно-транспортной цепи в митохондриях; подавления репликации ДНК; изменения функции микротрубочек; образования комплексов с белками; стимуляции продукции супероксида нейтрофилами; активаций комплемента; усиления синтеза коллагена.

В слизистой оболочке желудка при участии желудочной фракций АДГ (относится к IV классу АДГ) осуществляется первый этап метаболизма алкоголя. Генетическая информация об этом ферменте локализована на хромосоме 4. Существует 3 гена, кодирующих АДГ: АДП1, АДГ2, АДГЗ, продуктами которых являются пептидные субъединидьь обозначаемые а, (указанные субъединицы способны образовывать гомодимеры и гетеродимеры, что объясняет разную переносимость алкоголя различными этническими группами. Полиморфизм выявлен среди АДГ2 и АДГЗ. Субъединицы (входят в состав ферментов, быстро метаболизирующих алкоголь. Организм индивидов в этих случаях гораздо быстрее продуцирует ацетальдегид по сравнению с другими лицами, что объясняет их меньшую толерантность к алкоголю. Важным фактором развития алкогольного поражения печени является более высокая скорость аккумуляции ацетальдегида, ген элиминации этанола. При тканевой концентрации алкоголя выше 10 ммоль/л (50 мг/дл) основную роль в его метаболизме выполняет МЭОС. Она является компонентом цитохрома Р-450 2Е1 (CYP2E1) и обладает способностью влиять на метаболизм других соединений.

АлДГ имеет два изофермента: АлДП и АлДГ2. Ацетальдегид - потенциально токсический продукт окисления этанола. АлДГ2 регулирует окисление основного количества ацетальдегида в ацетат. При снижении активности АлДГ2 он кумулируется в системной циркуляции. Кроме того, доказано, что некоторое нарушение в диете, в частности употребление тугоплавких жиров и низкое содержание в ней углеводов, способствует поражению печени.

• Нарушение липидного обмена.

Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД+ и увеличение соотношения НАДН : НАД. А это, в свою очередь, приводит к сдвигу реакции вправо: дигидроацетонфосфат + НАДН + Н+ £" Глицерол-3-фосфат + НАД+.

В результате повышенного синтеза глицерол-3-фосфата происходит усиление эстерификации жирных кислот и синтеза триглицери-Дов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Нарастание концентрации НАДН сопровождается снижением скорости (3-окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.

• Гипоксия и фиброз.

При длительном систематическом употреблении алкоголя образуются

свободные радикалы, поддерживающие воспалительный процесс и вызывающие повреждение печени через перекисное окисление липидов. потребление этанола повышает способность эндотоксинов проникать через кишечную стенку в кровоток. Попадая в печень, они активируют купферовские клетки, высвобождающие цитокины для регуляции восgалительного процесса. В формировании алкогольного цирроза придают участие ацетальдегид, цитокины и стеллатные клетки, взаимодействующие друг с другом. В нормальных условиях стеллатные клетки накапливают запасы витамина А. При активации цитокинами или ацетальдегидом они претерпевают ряд структурных изменений теряют запасы витамина А и начинают продуцировать фиброзную ткань. Разрастание соединительной ткани вокруг сосудов и гепатоцитов усугубляет нарушение доставки кислорода к гепатоцитам. Высокая потребность гепатоцитов в кислороде обусловливает прогрессирующее уменьшение концентрации последнего в печеночной дольке от зоны 1 к зоне 3. Гепатоциты, локализованные в зоне 3, наиболее подвержены фиброзу и некрозу. При АБП формирование цирроза может происходить путем прогрессирования фиброза при отсутствии выраженного воспаления. В процессе фиброзирования важное место отводится трансформирующему фактору роста (TGFbb), под его воздействием наблюдается трансформация клеток Ито в фибробласты, продуцирующие коллаген 3-го типа.

• Нарушение функций митохондрий.

Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепи, что приводит к уменьшению синтеза АТФ. Развитие микровезикулярного стеатоза печени связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.

• Иммунные механизмы.

Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем и объясняют прогрессирование заболеваний печени после прекращения употребления спиртных напитков. В то же время выраженные иммунные сдвиги у больных АБП могут быть обусловлены другими причинами, в частности инфицированием гепатотропными вирусами

Участие гуморальных механизмов проявляется в повышении уров' ня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и отложении IgA в стенке печеночных синусоидов Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегид-белковым комплексам).

Отражением клеточных механизмов служит циркуляция цито-токсических лимфоцитов. CD4- и С08-лимфициты обнаруживаются в воспалительных печеночных инфильтратах наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигенов-мишеней выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур.

При АБП наблюдается повышение концентрации противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, TNF-a), участвующих во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. TNF-a и ИЛ-8 через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливают картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите. На стадии цирроза в качестве мощного стимулятора присоединяются бактериальные эндотоксины.

Основные моменты патогенеза алкогольных поражений печени:

• Дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры.
• Повреждающий эффект ацетальдегида.
• Нарушение обезвреживающей функции печени по отношению к экзогенным токсинам
• Нарушение иммунных реакций.
• Усиление коллагеноза, стимуляция канцерогенеза.

В то же время в литературе имеются данные, свидетельствующие о развитии поражений печени у лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, не в связи с алкоголем, а вследствие действия вирусов гепатита на фоне ХАИ. Метаболиты алкоголя, особенно ацетальдегид, при накоплении в ткани печени могут нарушать экспрессию вирусного гена и снижать цитотоксическое действие Т-лимфоцитов.

Лечение Алкогольной болезни печени:

Основной принцип лечения АБП - воздержание от употребления алкоголя. При выполнении этого требования на стадии стеатоза и гепатита возможно обратное развитие патологического процесса. Поскольку верифицировать абстиненцию довольно сложно, в данной ситуации поможет исследование концентрации бедного углеводами трансферрина. Питание больных АБП должно быть полноценным, его калорийность - 25-35 ккал и 1-1,25 г белка на 1 кг идеальной массы тела в день. Для пациентов с острой энцефалопатией количество белка ограничивается до 20 г в день до улучшения состояния с постепенным увеличением его содержания в пищевом рационе как минимум до 0,5 г/кг в день. Для больных, находящихся в коме или продолжающих употреблять алкоголь до развития комы, белки на некоторое время полностью исключаются.

Кортикостероиды используются только в случаях тяжелого алкогольного гепатита либо у пациентов с энцефалопатией для снижения летальности.

S-аденозилметионин (гептрал, фирма "Knoll", Германия) представляет собой природное вещество, которое входит в состав различных тканей организма и играет ключевую роль в метаболизме печени. В организме S-аденозилметионин образуется из метионина с использованием АТФ при участии фермента S-аденозилметионинсинтетазы. Данное соединение улучшает функцию гепатоцитов за счет увеличения текучести мембран через реакцию трансметилирования и повышает продукцию антиоксидантов (например, цистеина и глютатиона). В результате этих эффектов повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов. Клинические исследования свидетельствуют о том, что использование гептрала в лечении АБП повышает уровень глютатиона в ткани печени , а также положительно влияет на выживаемость этих пациентов (особенно при тяжелых формах болезни). У больных алкогольным циррозом печени классов А и В (по классификации Чайлд-Пью) применение гептрала приводит к снижению летальности с 29 до 12%.

Гептрал обладает антинейротоксическим эффектом, что очень важно в лечении АБП, так как ацетальдегид проходит через гематоэнцефалический барьер. Другой актуальный аспект применения гептрала связан с тем, что злоупотребление алкоголем сочетается с эмоциональными проблемами, которые могут проявляться симптомами общей депрессии и аффективными расстройствами. Депрессия может приводить к усилению злоупотребления алкоголем, образуя порочный круг. Благоприятное воздействие гептрала у таких больных обусловлено его антитоксическими свойствами и антидепрессивной активностью.

Гептрал вначале назначают парентерально по 5-10 мл (400-800 мг) внутривенно или внутримышечно в течение 10-14 дней, а затем по 400-800 мг (1 -2 таблетки) 2 раза в день. Продолжительность курса лечения - в среднем 2 мес. Препарат не следует назначать при азотемии и в первые 6 мес беременности.

Эссенциальные фосфолипиды (эссенциале Н) - очищенная смесь полиненасыщенных фосфолипидов (преимущественно фосфатидилхолина), полученных из соевых бобов. Перспективное направление использования препарата основано на его способности предупреждать трансформацию стеллатных клеток в коллаген-продуцирующие клетки и повышать активность коллагеназы. Кроме того, он уменьшает степень окислительного стресса и способствует разрушению коллагена. В эксперименте на бабуинах показана способность полиненасыщенных фосфолипидов предотвращать развитие фиброза и цирроза печени. Исследования в этом направлении продолжаются.

Трансплантация печени - единственный эффективный метод лечения терминальных стадий ее поражения, в том числе АБП. В США среди пациентов, подвергающихся трансплантации печени, больные с терминальной стадией АБП составляют приблизительно 27%. Инфицирование их вирусом гепатита С не оказывает принципиального влияния на выживаемость после указанной операции. Необходимым условием трансплантации является 6-месячный срок абстиненции перед ее проведением. По разным донным, от 10 до 80% больных после трансплантации печени возвращаются к употреблению алкоголя.

Другие направления в лечении АБП:

Анаболические стероиды - изменяют синтез нуклеиновых кислот и белков. У истощенных пациентов указанные средства в качестве дополнения к диетотерапии могут продлить сроки выживаемости. Однако они отличаются потенциальной гепатотоксичностью и должны применяться с большой осторожностью.

Колхицин - имеет свойство уменьшать вызванные алкоголем воспалительный ответ и отложение коллагена в печени. В одном из клинических исследований показано достоверное увеличение продолжительности жизни с 3,5 года у пациентов контрольной группы до 11 лет у леченных колхицином больных с обратным развитием фиброзной ткани, что было подтверждено повторными биопсиями.

Силимарин - активный ингредиент расторопши пятнистой (остропестрой) - обладает способностью к нейтрализации свободных радикалов и иммуномодуляции. Улучшает функциональные печеночные тесты и гистологическую картину ткани печени у больных АБП. Кроме того, препятствует перекисному окислению липидов и пролиферации лимфоцитов.

Инсулин и глюкагон - в эксперименте на животных способствуют нормализации печеночных ферментов. Вместе с тем существующая опасность гипогликемии резко ограничивает активность в ходе дальнейших исследовании в этом направлении.

Д-пеницилламин - уменьшает фиброгенез и предупреждает прогрессирование АБП. У пациентов с алкогольным гепатитом использование препарата способствует уменьшению гепатоцеллюлярного некроза и отложения коллагена. Необходимы дальнейшие исследования эффективности данного лекарственного средства.

Пропилтиоурацил - способен уменьшать потребность гепатоцитов в кислороде и снижать степень гипоксии в перивенулярной зоне больных АБП. Также требуются дальнейшие исследования.

Налтрексон - антагонист опиоидных рецепторов - изучается в аспекте воздействия на ментальный статус больных с алкогольной зависимостью.