Что провоцирует / Причины Веноокклюзионной болезни печени:

Веноокклюзионная болезнь развивается в результате обструкции венул печени и диагностируется у 5-60% больных, перенесших трансплантацию костного мозга.

Риск возникновения заболевания увеличивается при ионизирующем облучении, на фоне терапии актиномицином D.

Причиной возникновения веноокклюзионной болезни является токсическое воздействие препаратов, применяющихся на этапе, который предшествует трансплантации костного мозга. Так, например, назначение - лекарственных средств, содержащих бусульфан (Милеран), мелфалан (Алкеран), повышает вероятность развития веноокклюзионной болезни.

Веноокклюзионная болезнь может возникать при избыточном потреблении травяных чаев, в которых содержатся алкалоиды листьев кроталярии и крестовника.

Биоптат левой доли печени пациентки с веноокклюзионной болезнью, вызванной избыточным потреблением травяных чаев, в которых содержатся алкалоиды листьев кроталярии и крестовника. Визуализируется обструкция центрилобулярной вены, которая окружена расширенными синусоидами.

Патогенез (что происходит?) во время Веноокклюзионной болезни печени:

При воздействии перечисленных неблагоприятных факторов повреждаются эндотелиальные клетки синусоидов печени, и развивается васкулит печеночных венул и вен.

Гистологическими признаками такого повреждения являются: расширение субэндотелиальной зоны, инфильтрация эритроцитов, отложения фибрина, повышение экспрессии фактора Виллебрандта клетками эндотелия, некроз гепатоцитов, окружающих венулы. В дальнейшем происходит уплотнение экстрацеллюлярного матрикса, увеличивается число звездчатых клеток, развивается фиброз синусоидов. Эти патологические процессы приводят к облитерации венул, гепатоцеллюлярному некрозу, распространению фиброза.

В просвете синусоидальных пространств накапливаются разрушенные эндотелиальные, звездчатые и купферовские клетки. В результате в печени нарушается венозный кровоток (как в системе портальной вены, так и в системе печеночных вен); возникает застой крови и формируется центрилобулярный некроз. При этом в сыворотке крови повышаются значения билирубина, гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы.

Основная роль в патогенезе заболевания отводится поражению синусоидов. Поэтому на аутопсии 25% пациентов с тяжелым течением веноокклюзионной болезни не обнаруживаются признаки облитерации печеночных вен. В связи с этим веноокклюзионная болезнь называется также синдромом синусоидальной обструкции.

Симптомы Веноокклюзионной болезни печени:

В большинстве случаев веноокклюзионная болезнь развивается у детей и взрослых в период 21 день после трансплантации костного мозга. Однако может быть и более поздняя манифестация заболевания: через 509 дней (в 29% случаев).

Клиническими проявлениями веноокклюзионной болезни являются: повышение массы тела, желтуха, гепатомегалия, боль в правом верхнем квадранте живота, асцит.

Осложнения веноокклюзионной болезни

Осложнениями веноокклюзионной болезни могут быть:

• Печеночная недостаточность.
• Почечная недостаточность (пациентам, перенесшим трансплантацию костного мозга, часто назначаются нефротоксические препараты: ванкомицин, амфотерицин В, циклоспорин (Сандиммун-Неорал).
• Дыхательная недостаточность.
• Неврологические нарушения.
• Инфекции.
• Коагулопатия потребления (высокий риск развитий тромбозов и кровотечений).

Диагностика Веноокклюзионной болезни печени:

Подозрение на веноокклюзионную болезнь может возникнуть, если у пациента, перенесшего трансплантацию костного мозга, в течение 21 и более дней после операции появляются желтуха, гепатомегалия, асцит, а в сыворотке крови повышаются содержание билирубина, активность гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы.

Цели диагностики

Установить наличие веноокклюзионной болезни. Диагностировать осложнения веноокклюзионной болезни.

Сбор анамнеза

При изучении анамнеза пациента важно обращать внимание на факторы, предрасполагающие к развитию веноокклюзионной болезни.

К таким факторам относятся:

• Хронические заболевания печени (фиброз печени, гепатиты).
• Трансплантация костного мозга.
• Веноокклюзионная болезнь развивается в течение 21 дня (у 55% пациентов) после трансплантации костного мозга, хотя в 29% случаев может быть и более поздняя манифестация заболевания - через 509 дней.
• Прием некоторых лекарственных препаратов; прием лекарственных препаратов, содержащих бисульфан (Милеран) или мелфолан (Алкеран).
• Остеопороз.
• Синдромы активации макрофагов (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром Griscelli). Физикальное исследование

Клиническими проявлениями веноокклюзионной болезни являются: повышение массы тела, желтуха, гепатомегалия (отмечается болезненность печени при пальпации), боль в правом верхнем квадранте живота, асцит .

Лабораторные методы исследования

Лабораторные методы исследования позволяют подтвердить диагноз веноокклюзионной болезни и установить степень нарушения функции печени и других органов. Общий анализ крови.

Ранним признаком веноокклюзионной болезни является тромбоцитопения, резистентная к трансфузиям крови. Коагулограмма. При веноокклюзионной болезни повышается уровень ингибитора активатора плазминогена, снижаются показатели антитромбина III, протеинов S и С .

Увеличение значений ингибитора активатора плазминогена и снижение уровней антитромбина III могут служить маркерами веноокклюзионной болезни.

Важно также определять протромбиновый индекс (отношение стандартного протромбинового времени к протромбиновому времени у обследуемого больного, выраженное и процентах) и протромбиновое время (сек), которое отражает время свертывания плазмы после добавления тромбопластин-кальциевой смеси. Референтные значения протромбинового индекса: 78 - 142 %. В норме протромбиновое время составляет - 15-20 сек.

Биохимический анализ крови. При веноокклюзионной болезни повышаются уровни щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), билирубина - более 2 мг/дл (34 мкмоль/л).

Повышенные показатели аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы свидетельствуют о повреждении ткани печени. Но эти изменения появляются в поздние сроки заболевания и свидетельствуют о прогрессировании патологического процесса, так как первичная причина веноокклюзионной болезни - синусоидальная обструкция.

Кроме того, необходимо определять содержание С-реактивного белка, который повышается при хронических инфекциях (в частности при сепсисе).

Оценка содержания альбумина, креатинина, мочевины необходима для диагностики синдрома повышенной проницаемости капилляров.

Инструментальные методы исследования

В ходе инструментальных методов исследования важно определить размеры печени, состояние желчного пузыря, диаметр портальной и печеночных вен, нарушения кровотока в системе портальной и печеночных вен. УЗИ.

Ультразвуковое исследование позволяет выявить нарушения кровотока в системе портальной и печеночных вен, признаки асцита и гепатомегалию.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости 40-летней женщины с болезнью Ходжкина, у которой признаки веноокклюзионной болезни манифестировали на 11 день после трансплантации костного мозга.

Визуализируются: асцит, истончение стенки желчного пузыря (указано стрелкой на снимке справа) и плевральный выпот справа.

Допплеровская ультрасонография. При веноокклюзионной болезни в ходе этого исследования можно выявить признаки венозного застоя, а также нарушения кровотока. Кроме того, можно оценить состояние желчного пузыря (истончение стенок), визуализировать камни в нем; обнаружить лимфоаденопатию.

Допплеровское ультразвуковое исследование органов брюшной полости 40-летней женщины с болезнью Ходжкина, у которой признаки веноокклюзионной болезни манифестировали на 11 день после трансплантации костного мозга.

Выявляется нарушение кровотока в области портальной вены.

Биопсия печени. При веноокклюзионной болезни в биоптатах печени выявляются: расширение субэндотелиальной зоны, инфильтрация эритроцитов, отложение фибрина, повышение экспрессии фактора Виллебрандта клетками эндотелия, некроз гепатоцитов, окружающих венулы.

На более поздней стадии заболевания происходит уплотнение экстрацеллюлярного матрикса, увеличивается число звездчатых клеток, развивается фиброз синусоидов; формируется центрилобулярный гепатоцеллюлярный некроз.

Биоптат левой доли печени пациентки с веноокклюзионной болезнью, вызванной избыточным потреблением травяных чаев, в которых содержатся алкалоиды листьев кроталярии и крестовника. Визуализируется некроз гепатоцитов в центрилобулярной зоне (слева). Тяжи соединительной ткани окружают расширенные синусоиды. Справа - неизмененная портальная вена.

Биоптат правой доли печени пациентки с веноокклюзионной болезнью, вызванной избыточным потреблением травяных чаев, в которых содержатся алкалоиды листьев кроталярии и крестовника. Визуализируются признаки фиброза и расширенные синусоиды.

Центрилобулярный некроз. В некротизированных гепатоцитах, окружающих центральную вену, визуализируется коричневый пигмент.

Дифференциальный диагноз веноокклюзионной болезни

У пациентов с веноокклюзионной болезнью дифференциальный диагноз проводится со следующими заболеваниями и патологическими состояниями:

Холангит. Токсическое воздействие лекарственных препаратов (например, циклоспорина (Сандиммун-Неорал), флуконазола (Дифлюкан, Микомакс, Флюкостат ), интраконазола, триметоприма (Бактрим форте, Бисептол ). Реакция "трансплантат против хозяина". Грибковые инфекции. Вирусные гепатиты (в том числе вызванные цитомегаловирусной инфекцией). Холестаз, вызванный парентеральным питанием. Опухолевая инфильтрация печени. Колит, вызванный нейтропенией. Хилезный асцит. Панкреатический асцит. Правожелудочковая сердечная недостаточность. Констриктивный перикардит. Синдром повышенной проницаемости капилляров (быстро купируется введением стероидов).

Алгоритм диагностики веноокклюзионной болезни

Трудности диагностики веноокклюзионной болезни заключаются в отсутствии надежных лабораторных и визуализирующих методов исследований, которые с максимальной точностью указывали бы на это заболевание.

В то же самое время своевременно установленный диагноз и раннее начало лечения повышают выживаемость пациентов и снижают показатели смертности.

Подозрение на развитие веноокклюзионной болезни может возникнуть, если у пациента, перенесшего трансплантацию костного мозга, в течение 21 и более дней после операции появляются желтуха, гепатомегалия, асцит, а в сыворотке крови повышаются содержание билирубина, активность гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы.

Ранним признаком веноокклюзионной болезни является тромбоцитопения, резистентная к трансфузиям крови.

Увеличение значений ингибитора активатора плазминогена и снижение содержания антитромбина III также могут служить маркерами веноокклюзионной болезни.

Основным визуализирующим методом диагностики веноокклюзионной болезни является допплеровская ультрасонография печени, в ходе проведения которой можно выявить признаки венозного застоя, а также нарушения кровотока в системе портальной и печеночных вен.

Существуют диагностические критерии веноокклюзионной болезни, разработанные группами специалистов из Балтимора и Сиэтла. Точность этих критериев составляет более 90%, а специфичность - 56%. Согласно критериям, разработанным группой специалистов из Сиэтла, диагноз веноокклюзионной болезни можно поставить в случае появления в течение 20 дней после трансплантации костного мозга двух и более симптомов:

Повышение содержания билирубина более 2 мг/дл (34 мкмоль/л). Гепатомегалия и боль в правом верхнем квадранте живота. Асцит. Повышение массы тела более чем на 2% от предшествующих заболеванию значений.

Согласно критериям, разработанным группой специалистов из Балтимора, диагноз веноокклюзионной болезни можно поставить в случае повышения содержания билирубина более 2 мг/дл (34 мкмоль/л) и появления в течение 21 дня после трансплантации костного мозга двух и более симптомов:

Гепатомегалия и болезненность печени при пальпации. Асцит. Повышение массы тела более чем на 5% от предшествующих заболеванию значений.

Лечение Веноокклюзионной болезни печени:

Основной целью лечения веноокклюзионой болезни является устранение синусоидальной обструкции за счет коррекции васкулита.

Однако специфическая терапия веноокклюзионой болезни не разработана.

Медикаментозные методы лечения

В лечении веноокклюзионой болезни используются следующие лекарственные препараты:

• Активаторы тканевого плазминогена.

Применяются низкие дозы рекомбинантных активаторов тканевого плазминогена, который стимулирует процесс деградации фибрина. Однако этот метод лечения эффективен только у 30% больных, так как активаторы тканевого плазминогена могут вызывать массивные кровотечения. Их применение ограничено при наличии у пациента признаков полиорганной недостаточности.

• Заместительная терапия антитромбином III.

Антитромбин III назначается в комбинации с гепарином (Гепарин р-р д/ин.) или активаторами тканевого плазминогена.

• Дефибротид.

Препарат представляет собой одноцепочечный полидеоксирибонуклеотид, полученный из ткани свиньи. Дефибротид обладает антитромботическим, тромболитическим, противовоспалительным и антиишемическим эффектами.

В настоящее время препарат проходит клинические испытания.

Тактика ведения больных с веноокклюзионной болезнью

• • Необходимо ограничить прием гептатотоксических препаратов (например, циклоспорина (Сандиммун-Неорал), нефротоксических средств (например, аминогликозидов ), допамина (в эксперименте нарушает висцеральный кровоток).
  • Важно соблюдать рекомендации по парентеральному питанию у пациентов с заболеваниями печени; проводить коррекцию коагулопатии.
  • Необходимо также поддерживать оптимальный баланс жидкости в организме.
  • Диуретики назначаются при появлении признаков задержки жидкости в организме.
  • При возникновении у пациента болей в животе применяются анальгетики.
  • Терапия асцита заключается в использовании консервативных и хирургических методов (терапевтический лапароцентез).
  • Проводится лечение дыхательной недостаточности и нарушений функции почек (гемодиализ).
  • Наблюдение за пациентами с повышенным риском развития веноокклюзионной болезни должно осуществляться гематологом, пульмонологом, нефрологом, неврологом, инфекционистами, реаниматологами.

Прогноз

Веноокклюзионная болезнь в большинстве случаев возникает у пациентов (детей и взрослых), перенесших трансплантацию костного мозга: диагностируется с частотой 5-60%.

Риск возникновения заболевания повышен у пациентов со злокачественным новообразованиями, которым назначаются высокие дозы цитостатических препаратов и проводится лучевая терапия. Более благоприятный прогноз в отношении развития веноокклюзионной болезни у пациентов, которые получают стандартные дозы химиотерапии.

Неблагоприятный прогноз у больных с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами С; содержанием билирубина более 4 мг/дл ( более 68,4 мкмоль/д) через 10 дней после трансплантации костного мозга; инфекционными заболеваниями, возникшими при проведении химиотерапии.

Смертность от веноокклюзионной болезни определяется тяжестью течения и составляет 3% при заболевании легкой степени тяжести; 20% - при среднетяжелом течении; 98% - при тяжелом течении болезни.

Веноокклюзионная болезнь заканчивается летальным исходом в период 30-60 дней после трансплантации костного мозга вследствие развития полиорганной недостаточности. В 25% случаев больные погибают в первые 3 месяца от начала заболевания от печеночной недостаточности.

Профилактика

Меры первичной профилактики не разработаны.

Вторичная профилактика веноокклюзионной болезни заключается в тщательном отборе пациентов для проведения трансплантации костного мозга. Более благоприятный прогноз в отношении развития веноокклюзионной болезни у пациентов, которые получают стандартные дозы химиотерапии.

В 30% случаев эффективным оказывается назначение пациентам с веноокклюзионной болезнью (без признаков гепаторенального синдрома и дыхательной недостаточности) рекомбинантных активаторов тканевого плазминогена.

Если веноокклюзионная болезнь вызвана токсическим действием лекарственных препаратов, то необходимо прекратить их прием.